Em tempos históricos, era pertencente aos indígenas, no ano de 1556 foi ocupada pelos Espanhóis. Nessa época, ocorreram as Missões Jesuíticas, que tinham por objetivo catequizar os índios, com base nos preceitos da igreja Católica, as Missões ocorriam nos territórios hoje demarcados geograficamente dos Estados do Rio Grande do Sul, Paraná e Paraguai. Em 1620, o território de Guaíra estava virtualmente nas mãos dos portugueses, já que os bandeirantes paulistas assolavam, periodicamente, a região, destruindo os pueblos espanhóis e escravizando os índios catequizados das reduções jesuíticas.
Somente em 1872, com o Tratado de Limites, é que foram demarcados os limites territoriais entre Brasil e Paraguai, ficando Guaíra em território brasileiro. A busca por riquezas ou por mão de obra escrava, fez com que os Bandeirantes Paulistas adentrassem a este território, dizimando os agrupamentos espanhóis e escravizando os índios. Estas terras permaneceram durante um período sem desenvolvimento econômico e populacional.
Após denuncias do Superintendente, Antonio Corrêa da Costa e de prejuízos com o transporte da produção da Matte Larangeira, o Banco Rio Branco decreta falência em 1902 e Thomaz Larangeira adquire seu espólio, já a Cia Matte Larangeira é vendida a companhia argentina Francisco Mendes & Cia, passando a se chamar Larangeira Mendes e Companhia. É assinado com o governo do estado novo contrato de arrendamento, nos mesmos moldes do anterior, que vigoraria até 1916.
Já em 1910 ocorre a transferência do foco principal de exploração de erva mate para o Rio Paraná, reduzindo a sua importância estratégica para a empresa sendo seu monopólio quebrado em 1916.
A sede da Companhia foi transferida em 1918 de Porto Murtinho, para a Fazenda Campanário, próximo ao município de Caarapó. Sendo que a erva passou a ser exportada pelo Rio Paraná, ficando somente a produção dos ranchos próximos exportada por Porto Murtinho. Desde 1902 a Companhia estabelece-se em Guaíra, inicialmente denominada de Porto Monjoli, iniciando a construção de uma ferrovia Estrada de Ferro Guaíra a Porto Mendes em 1911, que transporia as corredeiras da Sete Quedas.
Em divisões territoriais datadas de 31 de julho de 1936 e 31 de julho de 1937, figura no município de Foz de Iguaçu o distrito de Guaíra. Pelo decreto-lei estadual n.º 7573, de 20 de outubro de 1938, o distrito de Guaíra foi extinto, sendo seu território anexado ao distrito sede do município de Foz do Iguaçu.
O domínio da Companhia Matte Laranjeira segue até 1943, quando Getulio Vargas assume o poder, criando os Territórios de Ponta Porá e Iguaçu, e anulando a concessão. Em 17 de abril de 1944 é assinado o Decreto n.º 6.428,11 por Getúlio Vargas, incorporando ao Serviço de Navegação da Bacia do Prata (SNBP), o Distrito de Guairá, a Estrada de Ferro Guaíra a Porto Mendes, assim como as material e instalações fixas, instalações portuárias e todas as instalações e material flutuantes.
Guaíra foi elevada à categoria de município com essa denominação pela lei estadual n.º 790, de 14 de novembro de 1951, desmembrado de Foz do Iguaçu, sendo instalado em 14 de dezembro de 1952.
